魏則西悲劇重演，NK細胞療法背後的科學與灰暗

5年過去了，魏則西的回答還安置在知乎黑白藍三色網頁之間，就好像那裏就是這段文字的歸宿一樣。他發言帖子的問題是，你認為人性最大的「惡」是什麼？

我們常用「魏則西事件」給事情的來龍去脈做一個總結，年輕的癌症患者魏則西不慎搜索到某三甲醫院，並接受了一種「從斯坦福引進，國內都沒有的新技術」 ——DC-CIK免疫療法，醫生稱用後可保20年無虞。

但魏則西沒有擁有20年的美好未來，在花費20萬的治療費用後病情在數月內惡化，於2016年不幸離世。

5年後，又是宿命一般，北醫三院的張煜醫生用同樣的方式，在知乎上發表了另一個故事。

50歲胃癌肝轉移患馬進倉生前接受了上海嘉慷生物工程有限公司的NK免疫療法（Natural killer cell），且以每次3萬元的價格支付治療費用。數次治療後，50歲的馬進倉於2020年12月在家中離世，人去樓空，只給家人留下十幾萬元的外債。

值得注意的是，這項NK細胞療法尚沒有確切醫學證據，亦未得到監管部門有效性和安全性認證，但這一治療方法卻在臨牀得到應用。

我們彷彿在原地踏步，5年前和5年後的兩個時空相互鏈接，組成隱形的莫比烏斯環。其中，患者、醫生和細胞免疫療法三者之間形成病態的三角形迷宮，透支着患者的生命。

一時間，細胞免疫療法似乎成為了眾矢之的，但錯的不是科學技術，是戲謔的人類。

一流的技術，混雜的市場

事實上，細胞免疫療法是近年來腫瘤治療領域的前沿技術，也是腫瘤生物治療中最重要的治療手段之一，早在2013 年，腫瘤免疫治療已被《Science》 雜誌評為世界十大科技突破之首。

它是利用現代生物技術方法，將患者體內分離出的免疫細胞，在體外進行培養、活化和擴增後，返輸至患者體內，從而具有能夠高效殺傷腫瘤細胞的能力，達到治療腫瘤目的。

作為一種新興的腫瘤治療模式，全球各大生物製藥企業都在大力開發以新型靶向性細胞治療方法為主的細胞治療技術和產品，國內也有多家公司佈局競相追逐。

熱門研究方向包括NK細胞（natural killer cell，自然殺傷細胞）免疫療法、NKT細胞（natural killer T cell，自然殺傷T細胞）免疫療法、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）等。

CAR-T療法的發展十分迅速。目前，美國FDA已經批准了五種CAR-T產品。其中，2014年諾華（Novartis）和巨諾（Juno）公司分別開發的CAR-T免疫療法CTL019和JCAR015都獲得了 FDA授予的「突破性療法」認定。

通常情況下，藥物的臨牀效果取得顯著提升才會獲得這一認定，足以説明，經過正式審批、正規的細胞免疫療法並不是讓患者「人財兩空」的誘騙手段。

2013年12月，世界衞生組織(WHO) 公佈，每年全球新增癌症患者數已超過1400萬，預計未來10年內，60%的晚期癌症患者將會使用以CAR-T免疫細胞治療為主要技術的免疫細胞治療產品，使其成為晚期癌症患者潛在的最大藥物類別，並帶動超過350億美元的市場。

相比而言，中國的細胞療法市場因為腫瘤免疫治療發展階段的不同和國內外藥品上市審批制度的差異，使得部分全球先進的腫瘤免疫治療產品，尤其是細胞免疫治療產品，尚未在中國市場上市，但這並不妨礙細胞免疫治療在這個腫瘤患者總量大國迅猛發酵。

據弗若斯特沙利文報告測算，從2021年至2023年，中國免疫治療產品市場規模將由13億增至102.0億元，年複合增長率高達181.5%，隨着更多細胞免疫治療產品獲批，預計2030年免疫治療產品規模將達584億元，2023年至2030年的複合年增長率為28.3%。

其中，復星凱特（復星醫藥和美國凱特生物合作創辦）、傳奇生物和藥明巨諾（藥明康德和美國巨諾合作創辦）等公司是國內市場的頭部企業，旗下產品的臨牀試驗進展有序，傳奇生物CAR-T產品臨牀數據的良好表現更引發了美國市場的關注。

水面上，一切都在有序的進行着，水面下，上百億的市場規模早引來眾多魚兒出動，牽扯出企業與政策、醫生、患者之間剪不斷理還亂的紛雜關係，向「錢」看的市場混亂不堪，「上海嘉慷生物們」正在在暗流下蠶食市場。

「現在國內上市的CAR-T只有兩家公司，但在做的廠家那真是數不勝數。」這是一位腫瘤科醫生送給虎嗅的匿名總結。

劣幣肆虐的背後

似乎一首劣幣驅逐良幣之歌又在反覆吟唱着，各行各業都逃不掉。細胞免疫療法市場「劣」的根由在於企業在政策審批之間鑽空子。

李怡平是細胞療法上市公司藥明巨諾CEO，仗着自己有20多年的藥品試驗和審批經驗，2016年他「下海」做細胞療法的研發。2013-2015年這三年時間裏，李怡平常跑去藥監局參加研討會，一起溝通國內的細胞療法究竟該怎麼做。

「當時我們還請來了巨諾公司的主管，去參考美國、日本和歐盟如何制定相關政策，沒辦法，我們比人家起步稍晚。」

2016年年中，魏則西事件爆發，李怡平感受到行業的名聲因為這件事被「搞臭了」，外界對細胞療法的誤會加深。

「我們和藥監局都頂着壓力，反反覆覆的開會。」2017年底，藥監局正式公佈細胞療法政策規定，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》。

李怡平強調，《原則》對於細胞治療產品基本都處於臨牀研究階段給予了明確的定義，主要監管來自於對醫療機構使用研究性治療措施違規收費的問題，強調尚未經過驗證或上市的細胞治療產品和技術不得向患者收取或者變向收取費用，同時對於國內開展相關臨牀研究和評價制定了指導原則，規範臨牀研究的實施。

醫療機構也重新整頓研究型治療的規範操作，認識到尚處於研究階段的細胞治療技術不能夠直接用於臨牀，必須遵循嚴格的臨牀研究過程才能夠實施，這之後的監管已經充分保障細胞療法能夠在有效的監管之下開展研究。

審批規定中，中國主要採用「雙軌制」，一是以細胞藥物的形式，按照藥品監管模式完成臨牀試驗，經由國家藥品監督管理局及其下屬部門（NMPA）審批通過註冊上市。

另一種則是作為細胞治療技術，遵循衞生健康委員會及其下屬部門（NHC）的相關限制性規定，在醫療機構實現臨牀技術應用。

兩種方式中，細胞藥物歸屬於藥監局管轄，主要針對申請臨牀試驗的企業方，是以「藥物上市」為目的導向；而細胞治療技術屬於研究者個人，隸屬於衞生部管轄。

雙軌制有一定的順序關係，李怡平強調，類似像NK免疫療法這類仍處於前期研究階段的新型療法及藥物，一般不會直接由企業作為新藥去發起申請註冊，而是先從研究者發起的臨牀試驗（investigator initiated trail，IIT）做起。

這種方式的主要目的是安全性，只在一家醫院，常從納入幾例患者的小樣本慢慢做到大樣本的臨牀試驗開展，發起者的審批主要受到試驗所在醫院的倫理委員會負責。同意後，研究者就可以在相應的患者身上開展相關試驗，這被稱為診療過程。

研究者發起項目往往以單個研究者的設計為主，承擔審查的倫理委員會也要在網站上進行備案，這樣能夠一定程度上保證研究的規範性和合規性。等到取得一定的研究結果之後，由企業繼續介入，變成由藥企發起的項目。按照預期，兩者可以做到比較好的無縫銜接。

研究者個人發起項目基本零投入，無法保證足夠的人力物力和財力。而企業發起的註冊研究投入方面有大量的資金，會由企業的醫學部邀請多個研究者共同召開研究者會議，方案設計比較科學合理。

李怡平説，藥明巨諾的臨牀試驗不會向患者索要任何費用，因為這是受到藥監局監管且有相關的法律規定。不僅如此，企業的投入十分巨大，各種細節都在用錢，甚至是用藥後患者產生不良反應後治療所需的藥物和搶救費用，企業都會全權負責。

「雙軌制的出現，原本是為了讓早期不具備雄厚財力的科學家，可以用最低的投入發展新技術，也會受到醫院倫理委員會的監管，但真是上有政策下有對策，這裏面就有些人開始鑽空子了。」李怡平直言不諱。

雙軌下的脱軌

「醫生和企業」在大眾的眼中常有一種不透明的曖昧關係，對這種曖昧的討伐在每一次「魏則西事件」發生後都會愈演愈烈。

企業們通過給醫生「提成」讓其在診治的患者中尋找臨牀試驗的對象，牟取私利，這似乎是部分不具醫德的醫生們的外部認知羣像。

但真實情況是，發生這種情況的公司，往往都是一些名不見經傳、甚至不具備GMP生產車間的小公司。他們的創始人多為新技術的專利持有人，而他們所做的臨牀試驗，在外界看來與企業所做的並無差異，其實卻處在雙軌制中的另一條軌道上，走的是個人申請的、由醫院倫理委員會審核的模式，並非企業發起。

例如，這些公司的創始人通常在掌握了某項專利技術之後，通過成立公司等方式，由醫院參股或者研究者個人參股等方式獲得最終轉化成果的分成。對於尚處於研究階段的新技術或者新產品而言，研究者、醫療機構在研究過程中就難以避免的存在個人的經濟利益衝突和機構的利益衝突。

實際上，倫理審查近些年也在進步，但中國幅員遼闊，這讓地區差異較明顯，不同等級的醫院對其重視程度也相差甚遠，倫理審查質量不一。

對於大中型城市的倫理審查委員會而言，已經能夠確保審查形式不走過場，至於一些較小的醫療機構，還存在走個形式的嫌疑。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會辦公室主任陸麒曾在《知識分子》的採訪中強調，國外也有諸多案例介紹關於此類利益衝突最終導致的受試者死亡，以及研究者和所在機構被曝出存在重大經濟利益等事件。目前很多醫療機構的主要研究者背後都有類似的企業存在，有些醫療機構也與企業存在着密不可分的關係。

目前國內對於此類利益衝突的認識和管理還缺乏行之有效的規範。避之不談的背後，利益關係是真實存在的，一旦出現任何的問題該利益關係就會成為輿論關注的熱點。

同時，某些醫療機構會混淆研究與治療的概念，將一些尚處於研究階段的產品和技術張冠李戴，對患者收取費用。

「這些人既做運動員，又做裁判員。」李怡平如此形容。

「國家有政策臨牀試驗不讓收費，但患者住院要收錢，還有一些材料費等亂七八糟的收費，細胞治療臨牀試驗上表面上沒收錢，但是你去問這些病人，通常他們也被搜刮走了幾十萬。」李怡平説，這是他一個患者朋友的真實經歷。

「好多細胞治療的公司通過做臨牀向病人收錢，這是最大的問題，我一直跟衞建委和藥監局建議，一定要嚴格杜絕這種打着研發的名義來賺錢的行為。其實並不難，可以鼓勵研發，但是倫理委員會的審批過程要查，細胞產品的製備是否符合GMP也要查，最重要的一點是你做所有的研發不能收病人一分錢。嚴查，一定要斷絕財路，想靠着這個賺錢的人才能『消停』下來。」

我在某醫院市場部工作的朋友曉琳就曾遇到過這樣的「商機」。

「他們公司的人找到我，説只要把他們公司的產品寫進醫院的必備的體檢項目裏就行，他們幫我們拉客源，我們醫院還能賺差價。」

曉琳口中的他們是北京康華殷氏生物科技有限責任公司，曉琳還曾被邀請參加殷氏生物科技的生產車間，對方煞有其事的宣傳自己產品的專業性，企圖用魔法打敗魔法。

我打開了一份所謂的體檢套餐。

這份體檢套餐的官方介紹稱：

此套餐主要主要是由2次幹細胞調理全身亞健康為核心基礎服務項目，人體免疫管理套餐、男女腫瘤篩查套餐、三高基因篩查套餐為輔助的家庭亞健康管理服務項目。

幹細胞調理亞健康，是通過間充質幹細胞進行身體干預，幹細胞靶向移動到損傷器官和組織周圍，起到促進細胞修復、再生、更新的作用，恢復組織器官的正常生理功能，從而達到快速修復亞健康、顯著提高免疫力、全面增強身體器官功能，使身體回歸年輕狀態。幹細胞療法能夠更新和修補老化細胞，促進細胞再生，有效調節人體循環、代謝、免疫三大系統，使人體內部各臟器的亞健康完全得到治療並恢復健康。

其中的最高的套餐項目價格竟高達13.8萬人民幣，試想一下，一旦這些套餐被寫進醫院強制檢測項目、被寫在醫生開設的處方上，患者將需承擔多大的經濟壓力。

這裏需要強調的是，截至目前，中國沒有任何一款治療癌症的幹細胞藥物獲批上市，市面上宣傳的幹細胞療法通常進口自韓國或日本，因為這兩個國家的幹細胞藥物獲批數量較多，但即便如此，全球範圍內也沒有任何一款可以治療癌症的幹細胞產品獲批上市。

我試圖尋找這家公司的官網，無果。並試圖撥打他們的「城市合夥人政策諮詢」電話，電話那端無人接聽。

這些略顯的笨拙公司就真實存在着，金錢面前沒有魔幻現實。

在李怡平的圈子裏有一個細胞治療行業協會，隸屬於上海醫院管質量管理協會下的分會，質量和規範市場也是他反覆強調的兩個詞。他説自己的公司也不怕被劣幣驅逐，他有信心。

被動的患者呢？患者唯一能做的就是擦亮雙眼，確定自己所參與臨牀試驗的合理性，儘量選擇入組更加正規的企業申報項目。然後，始終帶着信心，就像魏則西曾在帖子提到的那樣，「希望明天會有好轉，柳暗花明又一村，可以找到活下去的辦法。」

（應採訪對象要求，部分採訪對象為化名）